Vybrané články
Zobrazují se články pro štítek Kubala Eugen . Zobrazit všechny články
Kombinace encorafenib + binimetinib u melanomu s mutací BRAF V600 ve srovnání s vemurafenibem a encorafenibem v monoterapii - studie COLUMBUS
03/2022 MUDr. Eugen Kubala
Nalezení účinné léčebné strategie pro metastazující melanom s mutací BRAF V600 je zásadní pro dosažení dlouholetého přežití pacientů s touto mutací. Poslední analyzovanou kombinací inhibitorů BRAF a MEK jsou encorafenib a binimetinib. V mediánu celkového přežití dosáhly 33,6 měsíce, nejlepšího výsledku biologické léčby. V rameni COMBO450 (encorafenib 450 mg + binimetinib 2* 45 mg) dosáhlo 5letého přežití 34,7 % pacientů, v rameni v ENCO300 (encorafenib 300 mg) 34,9 % pacientů, v rameni VEM (vemurafenib) 21,4 % pacientů. Pro COMBO450 vs. ENCO300 vs. VEM byla 5letá míra přežití do progrese 22,9 % vs. 19,3 % vs. 10,2 %. Míra objektivní odpovědi zůstala významně vyšší u skupiny pacientů s kombinovanou léčbou COMBO450 (64 %) vs. monoterapie ENCO300 (51,5 %) vs. VEM (40,8 %). Toxicita se významně nezměnila a odpovídala předchozím hodnocením. Pětileté výsledky studie COLUMBUS prokázaly, že v léčbě melanomu je kombinace encorafenib + binimetinib velmi účinná.
CELÝ ČLÁNEK
Nalezení účinné léčebné strategie pro metastazující melanom s mutací BRAF V600 je zásadní pro dosažení dlouholetého přežití pacientů s touto mutací. Poslední analyzovanou kombinací inhibitorů BRAF a MEK jsou encorafenib a binimetinib. V mediánu celkového přežití dosáhly 33,6 měsíce, nejlepšího výsledku biologické léčby. V rameni COMBO450 (encorafenib 450 mg + binimetinib 2* 45 mg) dosáhlo 5letého přežití 34,7 % pacientů, v rameni v ENCO300 (encorafenib 300 mg) 34,9 % pacientů, v rameni VEM (vemurafenib) 21,4 % pacientů. Pro COMBO450 vs. ENCO300 vs. VEM byla 5letá míra přežití do progrese 22,9 % vs. 19,3 % vs. 10,2 %. Míra objektivní odpovědi zůstala významně vyšší u skupiny pacientů s kombinovanou léčbou COMBO450 (64 %) vs. monoterapie ENCO300 (51,5 %) vs. VEM (40,8 %). Toxicita se významně nezměnila a odpovídala předchozím hodnocením. Pětileté výsledky studie COLUMBUS prokázaly, že v léčbě melanomu je kombinace encorafenib + binimetinib velmi účinná.
Pembrolizumab v adjuvantní léčbě melanomu
03/2021 MUDr. Eugen Kubala
Adjuvantní léčba je považována za standardní přístup k léčbě pacientů s lokálně pokročilým melanomem stadia IIIA, IIIB a MIC. Studie EORTC 1325-MG/KEYNOTE-045, ve které byl porovnán pembrolizumab s placebem, jednoznačně prokázala jeho účinnost. V dlouhodobém sledování bylo prokázáno, že tříletého přežití do relapsu onemocnění (relapse free survival, RFS) dosáhlo 63,7 % pacientů s pembrolizumabem oproti 44,1 % pacientů s placebem (HR 0,56; 95% CI 0,47-0,68; p < 0,001). Tato léčba se ukázala jako vysoce bezpečná s nízkým výskytem nežádoucích účinků. Současně bylo prokázáno, že výskyt nežádoucích účinků spojených s imunoterapií je spojen s lepšími výsledky léčby než bez nich, zvláště u endokrinní toxicity (p = 0,03). Nepřítomnost nežádoucích účinků spojených s imunoterapií ale nevede k významnému snížení účinnosti pembrolizumabu oproti placebu.
CELÝ ČLÁNEK
Adjuvantní léčba je považována za standardní přístup k léčbě pacientů s lokálně pokročilým melanomem stadia IIIA, IIIB a MIC. Studie EORTC 1325-MG/KEYNOTE-045, ve které byl porovnán pembrolizumab s placebem, jednoznačně prokázala jeho účinnost. V dlouhodobém sledování bylo prokázáno, že tříletého přežití do relapsu onemocnění (relapse free survival, RFS) dosáhlo 63,7 % pacientů s pembrolizumabem oproti 44,1 % pacientů s placebem (HR 0,56; 95% CI 0,47-0,68; p < 0,001). Tato léčba se ukázala jako vysoce bezpečná s nízkým výskytem nežádoucích účinků. Současně bylo prokázáno, že výskyt nežádoucích účinků spojených s imunoterapií je spojen s lepšími výsledky léčby než bez nich, zvláště u endokrinní toxicity (p = 0,03). Nepřítomnost nežádoucích účinků spojených s imunoterapií ale nevede k významnému snížení účinnosti pembrolizumabu oproti placebu.
Přínos kombinace encorafenib + binimetinib v léčbě melanomu s mutací BRAF V600 - aktualizované výsledky studie COLUMBUS
06/2020 MUDr. Eugen Kubala
Léčba pokročilého a metastazujícího melanomu s mutací BRAF V600 kombinační léčbou inhibitory proteinkináz BRAF a MEK encorafenibem a binimetinibem byla prokázána ve studii COLUMBUS, jejíž výsledky byly aktualizovány v červnu 2020. Encorafenib je ATP-kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen, oproti jiným inhibitorům BRAF - dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny) -, blokovat 30 hodin několik mutovaných forem BRAF proteinkinázy (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách. Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy BRAF kinázy. Podle aktualizovaných výsledků studie COLUMBUS byly potvrzeny výsledky doby přežití bez progrese (progression free survival, PFS) u kombinace encorafenib + binimetinib, kdy medián PFS dosáhl hodnoty 14,9 měsíce, oproti vemurafenibu, kde medián dosáhl hodnoty 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou BRAF inhibitorů encorafenibu a vemurafienibu, které naznačilo vyšší účinnost encorafenibu oproti vemurafenibu (medián PFS 9,6 vs. 7,3 měsíce; poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,68; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,52-0,88; p = 0,0038). Kombinace BRAF inhibitoru encorafenibu a MEK inhibitoru binimetinibu významně prodloužila medián PFS na 16,4 měsíce a medián celkového přežití (overall survival, OS) na 33,6 měsíce bez navýšení toxicity oproti již zavedeným a používaným kombinacím inhibitorů BRAF a MEK, které používáme v léčbě BRAF V600 mutovaného melanomu. Při dlouhodobém sledování pacientů léčených kombinací encorafenib 450 mg + binimetinib 45 mg (COMBO 450) oproti vemurafenibu 960 mg dosáhlo 48měsíčního PFS 26 % pacientů vs. 12 % pacientů. Dalším primárním cílovým ukazatelem studie COLUMBUS byl aktualizovaný výsledek celkového přežití (OS). V dlouhodobém sledování s mediánem 60,6 měsíce byla prokázána nejvyšší míra OS u pacientů ze skupiny COMBO 450. Čtyřletého přežití dosáhlo 39 % pacientů léčených kombinační léčbou COMBO 450, 37 % pacientů léčených monoterapií encorafenib 300 mg (ENCO 300) a 26 % pacientů léčených vemurafenibem (VEM). Aktualizované výsledky studie COLUMBUS prezentované na konferenci pořádané American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 jen potvrdily, že kombinace encorafenibu a binimetinibu je vysoce efektivní léčba u BRAF V600 mutovaného melanomu.
CELÝ ČLÁNEK
Léčba pokročilého a metastazujícího melanomu s mutací BRAF V600 kombinační léčbou inhibitory proteinkináz BRAF a MEK encorafenibem a binimetinibem byla prokázána ve studii COLUMBUS, jejíž výsledky byly aktualizovány v červnu 2020. Encorafenib je ATP-kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen, oproti jiným inhibitorům BRAF - dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny) -, blokovat 30 hodin několik mutovaných forem BRAF proteinkinázy (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách. Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy BRAF kinázy. Podle aktualizovaných výsledků studie COLUMBUS byly potvrzeny výsledky doby přežití bez progrese (progression free survival, PFS) u kombinace encorafenib + binimetinib, kdy medián PFS dosáhl hodnoty 14,9 měsíce, oproti vemurafenibu, kde medián dosáhl hodnoty 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou BRAF inhibitorů encorafenibu a vemurafienibu, které naznačilo vyšší účinnost encorafenibu oproti vemurafenibu (medián PFS 9,6 vs. 7,3 měsíce; poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,68; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,52-0,88; p = 0,0038). Kombinace BRAF inhibitoru encorafenibu a MEK inhibitoru binimetinibu významně prodloužila medián PFS na 16,4 měsíce a medián celkového přežití (overall survival, OS) na 33,6 měsíce bez navýšení toxicity oproti již zavedeným a používaným kombinacím inhibitorů BRAF a MEK, které používáme v léčbě BRAF V600 mutovaného melanomu. Při dlouhodobém sledování pacientů léčených kombinací encorafenib 450 mg + binimetinib 45 mg (COMBO 450) oproti vemurafenibu 960 mg dosáhlo 48měsíčního PFS 26 % pacientů vs. 12 % pacientů. Dalším primárním cílovým ukazatelem studie COLUMBUS byl aktualizovaný výsledek celkového přežití (OS). V dlouhodobém sledování s mediánem 60,6 měsíce byla prokázána nejvyšší míra OS u pacientů ze skupiny COMBO 450. Čtyřletého přežití dosáhlo 39 % pacientů léčených kombinační léčbou COMBO 450, 37 % pacientů léčených monoterapií encorafenib 300 mg (ENCO 300) a 26 % pacientů léčených vemurafenibem (VEM). Aktualizované výsledky studie COLUMBUS prezentované na konferenci pořádané American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 jen potvrdily, že kombinace encorafenibu a binimetinibu je vysoce efektivní léčba u BRAF V600 mutovaného melanomu.
Nové přístupy v léčbě melanomu II. a III. stadia v kontextu výsledků současného výzkumu
02/2020 MUDr. Eugen Kubala
Úspěšná cesta pokračuje. Léčba melanomu se po úspěších u pokročilého a metastazujícího melanomu přenesla do adjuvantní léčby. Zásadním úkolem je stanovit stadia časného melanomu vhodná pro adjuvantní léčbu. Podle nové klasifikace se ukazuje, že prognóza stadií IIB a IIC je horší než u stadia IIIA. Této skupině pacientů je zatím adjuvantní léčba odpírána a čekáme na výsledky probíhajících studií. Protože riziko relapsu onemocnění je vysoké (40-60 %), je cílem současného výzkumu přesunout adjuvantní léčbu do stadia II. Studie Keynote 716 (MK 3475-716 - NCT03553836) si dala za cíl zjistit, zda adjuvantní léčba s pembrolizumabem u rizikových stadií IIB a IIC povede k oddálení relapsu onemocnění. Na stadium III se zaměřily hlavní studie cílené léčby COMBI AD a imunoterapie EORTC 18071, CheckMate-238, Keynote 054. Otázkou není, zda léčit, ale jakou léčbou začít, zvláště u melanomu s mutací BRAF V600. Adjuvantní léčba u tohoto stadia prokázala jednoznačný benefit a o jejím použití není pochyb. Bohužel, nemáme jasno o následné léčbě při relapsu v průběhu nebo po ukončení adjuvantní léčby.
CELÝ ČLÁNEK
Úspěšná cesta pokračuje. Léčba melanomu se po úspěších u pokročilého a metastazujícího melanomu přenesla do adjuvantní léčby. Zásadním úkolem je stanovit stadia časného melanomu vhodná pro adjuvantní léčbu. Podle nové klasifikace se ukazuje, že prognóza stadií IIB a IIC je horší než u stadia IIIA. Této skupině pacientů je zatím adjuvantní léčba odpírána a čekáme na výsledky probíhajících studií. Protože riziko relapsu onemocnění je vysoké (40-60 %), je cílem současného výzkumu přesunout adjuvantní léčbu do stadia II. Studie Keynote 716 (MK 3475-716 - NCT03553836) si dala za cíl zjistit, zda adjuvantní léčba s pembrolizumabem u rizikových stadií IIB a IIC povede k oddálení relapsu onemocnění. Na stadium III se zaměřily hlavní studie cílené léčby COMBI AD a imunoterapie EORTC 18071, CheckMate-238, Keynote 054. Otázkou není, zda léčit, ale jakou léčbou začít, zvláště u melanomu s mutací BRAF V600. Adjuvantní léčba u tohoto stadia prokázala jednoznačný benefit a o jejím použití není pochyb. Bohužel, nemáme jasno o následné léčbě při relapsu v průběhu nebo po ukončení adjuvantní léčby.
Přínos kombinace encorafenibu a binimetinibu v léčbě pacientů s metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF
06/2019 MUDr. Eugen Kubala
Léčba pacientů s pokročilým a metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF byla obohacena o novou kombinační léčbu inhibitory BRAF a MEK encorafenibem a binimetinibem. Farmakologická inhibice mitogenem aktivované proteinkinázové (mitogen-activated protein kinase, MAPK) signální dráhy přinesla významný pokrok v léčbě metastazujícího melanomu. Klíčovou roli v ní hraje produkt mutovaného genu BRAF V600E kináza1, jenž je součástí signální dráhy MAPK. Encorafenib je ATP kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen blokovat několik mutovaných forem BRAF kinázy (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách s mnohem větší účinností - až s desetinásobně vyšším poločasem rozpadu, tj. s více než o 30 hodin delším účinkem než u dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny).2 Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy BRAF kinázy.3 Studie COLUMBUS dosáhla svého primárního cíle - prodloužení mediánu přežití bez progrese (progression free survival, PFS) u léčby kombinací encorafenib + binimetinib na 14,9 měsíce proti léčbě vemurafenibem s PFS 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou BRAF inhibitorů encorafenibu a vemurafenibu, které naznačilo vyšší účinnost encorafenibu proti vemurafenibu - medián PFS 9,6 versus 7,3 měsíce (HR 0,68; 95% CI 0,52-0,88; p = 0,0038)A5 Kombinace BRAF inhibitoru encorafenibu a MEK inhibitoru binimetinibu významně posunula délku mediánu PFS na 16,4 měsíce a mediánu celkového přežití na 33,6 měsíce bez navýšení toxicity proti již zavedeným kombinacím BRAF a MEK inhibitorů, které používáme v léčbě BRAF V600 mutovaného melanomu.
CELÝ ČLÁNEK
Léčba pacientů s pokročilým a metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF byla obohacena o novou kombinační léčbu inhibitory BRAF a MEK encorafenibem a binimetinibem. Farmakologická inhibice mitogenem aktivované proteinkinázové (mitogen-activated protein kinase, MAPK) signální dráhy přinesla významný pokrok v léčbě metastazujícího melanomu. Klíčovou roli v ní hraje produkt mutovaného genu BRAF V600E kináza1, jenž je součástí signální dráhy MAPK. Encorafenib je ATP kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen blokovat několik mutovaných forem BRAF kinázy (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách s mnohem větší účinností - až s desetinásobně vyšším poločasem rozpadu, tj. s více než o 30 hodin delším účinkem než u dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny).2 Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy BRAF kinázy.3 Studie COLUMBUS dosáhla svého primárního cíle - prodloužení mediánu přežití bez progrese (progression free survival, PFS) u léčby kombinací encorafenib + binimetinib na 14,9 měsíce proti léčbě vemurafenibem s PFS 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou BRAF inhibitorů encorafenibu a vemurafenibu, které naznačilo vyšší účinnost encorafenibu proti vemurafenibu - medián PFS 9,6 versus 7,3 měsíce (HR 0,68; 95% CI 0,52-0,88; p = 0,0038)A5 Kombinace BRAF inhibitoru encorafenibu a MEK inhibitoru binimetinibu významně posunula délku mediánu PFS na 16,4 měsíce a mediánu celkového přežití na 33,6 měsíce bez navýšení toxicity proti již zavedeným kombinacím BRAF a MEK inhibitorů, které používáme v léčbě BRAF V600 mutovaného melanomu.
Sekvenční terapie u metastazujícího kolorektálního karcinomu
03/2019 MUDr. Eugen Kubala
Nespokojenost se současným stavem komplexní léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu vede k hlubšímu analyzování správné volby po sobě následujících linií léčby. Metastazující kolorektální karcinom zůstává ve většině případů nevyléčitelný, ačkoliv máme k dispozici celou řadu cytostatik a biologickou léčbu. Jako klíčová pro výsledek celé léčby se jeví správná volba 1. linie. Výběr vychází ze znalosti biologických markerů RAS a BRAFa klinických faktorů. Výsledek následných linií závisí na volbě správné 1. linie. Ve 2. linii se uplatňují antiangiogenní látky (bevacizumab, ramucirumab a aflibercept). Inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) nezvyšují přežití ve 2. linii. Třetí linie léčby je závislá na molekulárním vyšetření nádoru. Znalost stavu mutace RAS a BRAF určí, zda použijeme protilátky anti-EGFR nebo inhibitory BRAF a MEK. Stav mikrosatelitové stability je určující pro použití imunoterapie (pembrolizumab, nivolumab a ipilimumab). Správné pochopení mechanismů výběru sekvenční terapie a její deeskalace a reeskalace může vést k prodloužení pozitivního výsledku léčby. Je důležité pochopit i význam progrese v kontextu probíhající léčby. Je významný rozdíl mezi progresí při plné léčbě nebo deeskalované léčbě. Právě deeskalovaná léčba umožňuje použít opětovně látku, která byla použita na začátku léčby. Ke správnému řízení sekvenování léčby by měla přispět znalost molekulárního profilu nádorů, který se jeví jako zásadní při volbě léčby v 1., 2. a 3. linii. Právě selektivní tlak léčby na buněčné subpopulace nádoru limituje úspěšnost následující léčebné linie.
CELÝ ČLÁNEK
Nespokojenost se současným stavem komplexní léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu vede k hlubšímu analyzování správné volby po sobě následujících linií léčby. Metastazující kolorektální karcinom zůstává ve většině případů nevyléčitelný, ačkoliv máme k dispozici celou řadu cytostatik a biologickou léčbu. Jako klíčová pro výsledek celé léčby se jeví správná volba 1. linie. Výběr vychází ze znalosti biologických markerů RAS a BRAFa klinických faktorů. Výsledek následných linií závisí na volbě správné 1. linie. Ve 2. linii se uplatňují antiangiogenní látky (bevacizumab, ramucirumab a aflibercept). Inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) nezvyšují přežití ve 2. linii. Třetí linie léčby je závislá na molekulárním vyšetření nádoru. Znalost stavu mutace RAS a BRAF určí, zda použijeme protilátky anti-EGFR nebo inhibitory BRAF a MEK. Stav mikrosatelitové stability je určující pro použití imunoterapie (pembrolizumab, nivolumab a ipilimumab). Správné pochopení mechanismů výběru sekvenční terapie a její deeskalace a reeskalace může vést k prodloužení pozitivního výsledku léčby. Je důležité pochopit i význam progrese v kontextu probíhající léčby. Je významný rozdíl mezi progresí při plné léčbě nebo deeskalované léčbě. Právě deeskalovaná léčba umožňuje použít opětovně látku, která byla použita na začátku léčby. Ke správnému řízení sekvenování léčby by měla přispět znalost molekulárního profilu nádorů, který se jeví jako zásadní při volbě léčby v 1., 2. a 3. linii. Právě selektivní tlak léčby na buněčné subpopulace nádoru limituje úspěšnost následující léčebné linie.
Zařazení přípravku Lonsurf (trifluridin/tipiracil, TAS-102) v léčebném schématu metastazujícího kolorektálního karcinomu
06/2017 MUDr. Eugen Kubala
Fluoropyrimidiny již dlouho představují základní kámen léčby kolorektálního karcinomu. Lonsurf je perorálně podávaná kombinace analogu thymidinu na bázi nukleové kyseliny - trifluridinu a inhibitoru thymidinfosforylázy - tipiracil hydrochloridu. Trifluridin je aktivní cytotoxická složka této kombinace. Jeho trifosfátová forma je včleněna do DNA, přičemž takové začlenění má za následek její protinádorové účinky. Tipiracil hydrochlorid je silným inhibitorem thymidinfosforylázy a v kombinaci s trifluridinem zabraňuje rychlé degradaci trifluridinu, což umožňuje udržování odpovídajících plazmatických koncentrací aktivního léčiva. Výsledky randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie fáze 3 RECOURSE potvrdily výsledky předchozích hodnocení perorálního přípravku Lonsurf u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří již podstoupili rozsáhlou léčbu. Podávání přípravku Lonsurf bylo spojeno s klinicky významným prodloužením celkového přežití u všech podskupin pacientů, kterým byl podáván. Kombinace trifluridinu a tipiracilu je schopen nahradit 5-fluorouracil u pacientů, u nichž se vytvořila rezistence na tuto léčbu. Ukazuje se, že kombinace s biologickou léčbou anebo oxaliplatinou a irinotecanem má velkou budoucnost v léčbě nejen metastazujícího kolorektálního karcinomu.
CELÝ ČLÁNEK
Fluoropyrimidiny již dlouho představují základní kámen léčby kolorektálního karcinomu. Lonsurf je perorálně podávaná kombinace analogu thymidinu na bázi nukleové kyseliny - trifluridinu a inhibitoru thymidinfosforylázy - tipiracil hydrochloridu. Trifluridin je aktivní cytotoxická složka této kombinace. Jeho trifosfátová forma je včleněna do DNA, přičemž takové začlenění má za následek její protinádorové účinky. Tipiracil hydrochlorid je silným inhibitorem thymidinfosforylázy a v kombinaci s trifluridinem zabraňuje rychlé degradaci trifluridinu, což umožňuje udržování odpovídajících plazmatických koncentrací aktivního léčiva. Výsledky randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie fáze 3 RECOURSE potvrdily výsledky předchozích hodnocení perorálního přípravku Lonsurf u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří již podstoupili rozsáhlou léčbu. Podávání přípravku Lonsurf bylo spojeno s klinicky významným prodloužením celkového přežití u všech podskupin pacientů, kterým byl podáván. Kombinace trifluridinu a tipiracilu je schopen nahradit 5-fluorouracil u pacientů, u nichž se vytvořila rezistence na tuto léčbu. Ukazuje se, že kombinace s biologickou léčbou anebo oxaliplatinou a irinotecanem má velkou budoucnost v léčbě nejen metastazujícího kolorektálního karcinomu.
Jak správně zvolit první linii léčby u pokročilého a metastazujícího melanomu
03/2017 MUDr. Eugen Kubala
Léčba metastazujícího melanomu natolik pokročila, že si při jejím zahájení musíme položit několik otázek. Jakou strategii léčby v první linii budeme volit u pacientů s přítomností mutace genu BRAF? Kteří pacienti jsou vhodní pro imunoterapii v první linii léčby? Je přítomnost mutace BRAF jednoznačným prediktorem pro biologickou léčbu? Farmakologická inhibice signální dráhy mitogenem-aktivované proteinkinázy (MAPK) přinesla významný pokrok v léčbě pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivní mutací BRAF. Mezi tyto úspěšné látky řadíme inhibitory BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) a inhibitory MEK (trametinib, selumetinib, cobinetinib, binimetinib). Jejich výhodou je velmi rychlé navození celkové odpovědi (až 70 %), velkou nevýhodou je však vznik rezistence u většiny pacientů (100 %). Její překonání se hledá v použití dalších inhibitorů kináz signální dráhy MAPK, která zahrnuje kinázy RAS/RAF/MEK/ERK. Určitou nevýhodou je schopnost navodit rezistenci na imunoterapii anti-PD-1 indukcí mezenchymální transformace. Vrozeně rezistentní nádory vykazují transkripční podpis (IPRES neboli vrozenou odolnost proti PD-1), který se projevuje výrazně zvýšenou expresí genů podílejících se na regulaci mezenchymální transformace, buněčné adheze, remodelingu extracelulární matrix, angiogenezi a hojení ran. Stejný genetický podpis, který navozuje IPRES, byl zaznamenán ve tkáních melanomu po léčbě inhibitory BRAF, a navozuje tak zkříženou rezistenci na léčbu protilátkami anti-PD-1. Druhou možnost léčby pacientů s metastazujícím melanomem představuje imunoterapie. Její použití nevyžaduje přítomnost mutace BRAF, ale také chybí jednoznačný prediktor účinnosti léčby. Počet odpovědí na léčbu se pohybuje pouze kolem 30-40 %, ale rezistence se objevuje jen asi u 25 % pacientů. Systémovou imunitu můžeme ovlivnit blokádou protilátkou anti-CTLA-4 - ipilimumabem nebo blokádou lokální imunitní reakce v samotném nádoru pomocí protilátky anti-PD-1 - nivolumabem. Obě látky řadíme do skupiny checkpoint inhibitorů, které blokují oslepení imunitního systému a zabraňují úniku nádoru z imunitního dohledu. V současné době můžeme použít v první linii léčby obě látky v monoterapii nebo kombinaci. Účinnější je léčba nivolumabem. Pokud je dosaženo odpovědi na léčbu, pak trvá dlouho i po přerušení léčby. O přednostech biologické léčby nebo imunoterapie v první linii léčby metastazujícího melanomu byly uvedeny důkazy, které by mohly pomoci ve správné orientaci při volbě správného způsobu léčby u jednotlivého pacienta.
CELÝ ČLÁNEK
Léčba metastazujícího melanomu natolik pokročila, že si při jejím zahájení musíme položit několik otázek. Jakou strategii léčby v první linii budeme volit u pacientů s přítomností mutace genu BRAF? Kteří pacienti jsou vhodní pro imunoterapii v první linii léčby? Je přítomnost mutace BRAF jednoznačným prediktorem pro biologickou léčbu? Farmakologická inhibice signální dráhy mitogenem-aktivované proteinkinázy (MAPK) přinesla významný pokrok v léčbě pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivní mutací BRAF. Mezi tyto úspěšné látky řadíme inhibitory BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) a inhibitory MEK (trametinib, selumetinib, cobinetinib, binimetinib). Jejich výhodou je velmi rychlé navození celkové odpovědi (až 70 %), velkou nevýhodou je však vznik rezistence u většiny pacientů (100 %). Její překonání se hledá v použití dalších inhibitorů kináz signální dráhy MAPK, která zahrnuje kinázy RAS/RAF/MEK/ERK. Určitou nevýhodou je schopnost navodit rezistenci na imunoterapii anti-PD-1 indukcí mezenchymální transformace. Vrozeně rezistentní nádory vykazují transkripční podpis (IPRES neboli vrozenou odolnost proti PD-1), který se projevuje výrazně zvýšenou expresí genů podílejících se na regulaci mezenchymální transformace, buněčné adheze, remodelingu extracelulární matrix, angiogenezi a hojení ran. Stejný genetický podpis, který navozuje IPRES, byl zaznamenán ve tkáních melanomu po léčbě inhibitory BRAF, a navozuje tak zkříženou rezistenci na léčbu protilátkami anti-PD-1. Druhou možnost léčby pacientů s metastazujícím melanomem představuje imunoterapie. Její použití nevyžaduje přítomnost mutace BRAF, ale také chybí jednoznačný prediktor účinnosti léčby. Počet odpovědí na léčbu se pohybuje pouze kolem 30-40 %, ale rezistence se objevuje jen asi u 25 % pacientů. Systémovou imunitu můžeme ovlivnit blokádou protilátkou anti-CTLA-4 - ipilimumabem nebo blokádou lokální imunitní reakce v samotném nádoru pomocí protilátky anti-PD-1 - nivolumabem. Obě látky řadíme do skupiny checkpoint inhibitorů, které blokují oslepení imunitního systému a zabraňují úniku nádoru z imunitního dohledu. V současné době můžeme použít v první linii léčby obě látky v monoterapii nebo kombinaci. Účinnější je léčba nivolumabem. Pokud je dosaženo odpovědi na léčbu, pak trvá dlouho i po přerušení léčby. O přednostech biologické léčby nebo imunoterapie v první linii léčby metastazujícího melanomu byly uvedeny důkazy, které by mohly pomoci ve správné orientaci při volbě správného způsobu léčby u jednotlivého pacienta.
Talimogene laherparepvec - onkolytická virová léčba s imunoterapeutickým potenciálem v léčbě metastazujícího melanomu
12/2016 Eugen Kubala
Koncepce onkolytické virové terapie je založena na hypotéze, že geneticky upravené viry mohou selektivně destruovat nádorové buňky v lézi, do které byly instalovány, ale současně jsou schopny navodit systémovou imunitní reakci, která vede k destrukci ostatních nádorových lézí. Takovým geneticky upraveným virem je talimogene laherparepvec. Prokázal svoji účinnost v léčbě metastazujícího melanomu ve studii fáze III OPTiM, kde významně zvýšil počet trvajících odpovědí (durable response rate, DRR) na 16,1 % proti 2,1 % (p < 0,0001) v kontrolní skupině, a prodloužil průměrnou dobu celkového přežití (overall survival, OS) o 4,4 měsíce (poměr rizik [hazard ratio, HR] = 0,79; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI]: 0,62-1,00; p = 0,051). Toxicita byla akceptovatelná a neovlivnila léčbu pacientů.
CELÝ ČLÁNEK
Koncepce onkolytické virové terapie je založena na hypotéze, že geneticky upravené viry mohou selektivně destruovat nádorové buňky v lézi, do které byly instalovány, ale současně jsou schopny navodit systémovou imunitní reakci, která vede k destrukci ostatních nádorových lézí. Takovým geneticky upraveným virem je talimogene laherparepvec. Prokázal svoji účinnost v léčbě metastazujícího melanomu ve studii fáze III OPTiM, kde významně zvýšil počet trvajících odpovědí (durable response rate, DRR) na 16,1 % proti 2,1 % (p < 0,0001) v kontrolní skupině, a prodloužil průměrnou dobu celkového přežití (overall survival, OS) o 4,4 měsíce (poměr rizik [hazard ratio, HR] = 0,79; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI]: 0,62-1,00; p = 0,051). Toxicita byla akceptovatelná a neovlivnila léčbu pacientů.