Vybrané články
Zobrazují se články pro štítek Vítek Pavel . Zobrazit všechny články
Studie CheckMate 142
06/2021 MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA
Mikrosatelitní nestabilita (microsatellite instability, MSI) je fenotypický znak kolorektálních karcinomů (colorectal carcinoma, CRCA) vznikajících na podkladě Lynchova syndromu a fenotypický znak cca 10-15 % sporadických CRCA. Genetický podklad spočívá v mutaci genů kódujících opravy DNA typu „mismatch repair", porucha se také označuje dMMR (deficient mismatch repair). Prognostický význam dMMR je nejistý, často ale dMMR souvisí s mutací BRAF, což pak je faktor jednoznačně prognosticky negativní. Biologické vlastnosti dMMR/MSI-high CRCA zahrnují výrazný lymfocytární infiltrát, dominantní peritoneální šíření, ale nízký metastatický potenciál, špatnou diferenciaci a negativní prediktivní význam pro chemoterapii fluorovanými pyrimidiny. Rostoucí využití biomarkerů umožňuje typizovat CRCA do čtyř základních typů - konsenzuální molekulární subtypy (consensus molecular subtypes, CMS), z nichž první „CMS1 - imunitní" zahrnuje právě dMMR a v mikroskopickém obraze je typický lymfocytárním infiltrátem. Právě u CMS1 lze predikovat dobrou odpověď na imunoterapii protilátkami proti receptoru programované buněčné smrti 1 (programmed cell death 1, PD-1), ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed cell death-ligand 1, PD-L1), cytotoxickému antigenu 4 asociovanému s T lymfocyty (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4). Inhibitory PD-1, nivolumab a pembrolizumab, již získaly u dMMR CRCA oprávnění k použití. Studie CheckMate 142 je koncipována s cílem určit účinnost nivolumabu samotného nebo v kombinaci s dalšími přípravky u pokročilého CRCA, zejména dMMR CRCA, ale také u dalších typů. Uspořádání studie je poměrně složité, experimentální léčba se stratifikuje do šesti separátních kohort, každá má oddělená výběrová kritéria. Společné kritérium je pokročilé onemocnění metastazující nebo relabující bez možnosti řešení chirurgickým výkonem. Ve všech kohortách je také společný primární sledovaný parametr, a to hodnocení léčebné odpovědi včetně doby trvání odpovědi. Ukončení studie s plánovaným počtem 340 probandů je připravováno na rok 2022, nicméně již byly publikovány některé výsledky:
nivolumab v monoterapii u 74 nemocných s dMMR CRCA s progresí po chemoterapii nebo při intoleranci chemoterapie dosahuje kontroly onemocnění (disease control rate, DCR) u 63 %, kompletní regrese (complete regression, CR) u 2,7 %, parciální regrese (partial regression, PR) u 29,7 % pacientů. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je dobrá, toxicita stupně 3 a 4 je ojedinělá, pod 2 %;
nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u 119 nemocných s dMMR CRCA s progresí po chemoterapii nebo při intoleranci chemoterapie dosahuje DCR u 80 %, CR u 3,4 %, PR u 51,3 %. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je dobrá, toxicita stupně 3 a 4 ojedinělá, do 2 %;
nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u 45 nemocných s dMMR CRCA jako terapie první řady (bez předchozí chemoterapie) dosahuje DCR u 84 %, CR u 7 %, PR u 53 %. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je hodnocena jako dobrá, toxicita stupně 3-4 se vyskytuje ve 20 %.
Ve všech třech referovaných kohortách je účinek léčby nezávislý na expresi PD-L1, mutaci BRAF a KRAS a okolnosti Lynchova syndromu. Takto prezentovaná účinnost imunoterapie je evidentně lepší než účinnost dosud standardní léčby, chemoterapie v kombinaci s blokátory receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) nebo blokátory angiogeneze. Odpověď je dlouhodobá při únosné toleranci. Výsledky studie CheckMate 142 mohou být podkladem pro změnu standardu. Naproti tomu zůstává řada otázek, které částečně ještě může zodpovědět pokračování studie. Není stále jasné, jaký benefit přináší kombinovaná imunoterapie oproti monoterapii, zejména z aspektu určité „nekonečnosti" terapie. Hlavní otázka ale je, jaký benefit může přinést imunoterapie u dalších typů CRCA, mimo CMS1, resp. mimo dMMR. Dosud dosažené výsledky studie CheckMate 142 jsou sice excelentní a pravděpodobně změní standardní postupy, ale vztahují se pouze na minoritní skupinu nemocných, byť s horší prognózou.
CELÝ ČLÁNEK
Mikrosatelitní nestabilita (microsatellite instability, MSI) je fenotypický znak kolorektálních karcinomů (colorectal carcinoma, CRCA) vznikajících na podkladě Lynchova syndromu a fenotypický znak cca 10-15 % sporadických CRCA. Genetický podklad spočívá v mutaci genů kódujících opravy DNA typu „mismatch repair", porucha se také označuje dMMR (deficient mismatch repair). Prognostický význam dMMR je nejistý, často ale dMMR souvisí s mutací BRAF, což pak je faktor jednoznačně prognosticky negativní. Biologické vlastnosti dMMR/MSI-high CRCA zahrnují výrazný lymfocytární infiltrát, dominantní peritoneální šíření, ale nízký metastatický potenciál, špatnou diferenciaci a negativní prediktivní význam pro chemoterapii fluorovanými pyrimidiny. Rostoucí využití biomarkerů umožňuje typizovat CRCA do čtyř základních typů - konsenzuální molekulární subtypy (consensus molecular subtypes, CMS), z nichž první „CMS1 - imunitní" zahrnuje právě dMMR a v mikroskopickém obraze je typický lymfocytárním infiltrátem. Právě u CMS1 lze predikovat dobrou odpověď na imunoterapii protilátkami proti receptoru programované buněčné smrti 1 (programmed cell death 1, PD-1), ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed cell death-ligand 1, PD-L1), cytotoxickému antigenu 4 asociovanému s T lymfocyty (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4). Inhibitory PD-1, nivolumab a pembrolizumab, již získaly u dMMR CRCA oprávnění k použití. Studie CheckMate 142 je koncipována s cílem určit účinnost nivolumabu samotného nebo v kombinaci s dalšími přípravky u pokročilého CRCA, zejména dMMR CRCA, ale také u dalších typů. Uspořádání studie je poměrně složité, experimentální léčba se stratifikuje do šesti separátních kohort, každá má oddělená výběrová kritéria. Společné kritérium je pokročilé onemocnění metastazující nebo relabující bez možnosti řešení chirurgickým výkonem. Ve všech kohortách je také společný primární sledovaný parametr, a to hodnocení léčebné odpovědi včetně doby trvání odpovědi. Ukončení studie s plánovaným počtem 340 probandů je připravováno na rok 2022, nicméně již byly publikovány některé výsledky:
nivolumab v monoterapii u 74 nemocných s dMMR CRCA s progresí po chemoterapii nebo při intoleranci chemoterapie dosahuje kontroly onemocnění (disease control rate, DCR) u 63 %, kompletní regrese (complete regression, CR) u 2,7 %, parciální regrese (partial regression, PR) u 29,7 % pacientů. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je dobrá, toxicita stupně 3 a 4 je ojedinělá, pod 2 %;
nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u 119 nemocných s dMMR CRCA s progresí po chemoterapii nebo při intoleranci chemoterapie dosahuje DCR u 80 %, CR u 3,4 %, PR u 51,3 %. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je dobrá, toxicita stupně 3 a 4 ojedinělá, do 2 %;
nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u 45 nemocných s dMMR CRCA jako terapie první řady (bez předchozí chemoterapie) dosahuje DCR u 84 %, CR u 7 %, PR u 53 %. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je hodnocena jako dobrá, toxicita stupně 3-4 se vyskytuje ve 20 %.
Ve všech třech referovaných kohortách je účinek léčby nezávislý na expresi PD-L1, mutaci BRAF a KRAS a okolnosti Lynchova syndromu. Takto prezentovaná účinnost imunoterapie je evidentně lepší než účinnost dosud standardní léčby, chemoterapie v kombinaci s blokátory receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) nebo blokátory angiogeneze. Odpověď je dlouhodobá při únosné toleranci. Výsledky studie CheckMate 142 mohou být podkladem pro změnu standardu. Naproti tomu zůstává řada otázek, které částečně ještě může zodpovědět pokračování studie. Není stále jasné, jaký benefit přináší kombinovaná imunoterapie oproti monoterapii, zejména z aspektu určité „nekonečnosti" terapie. Hlavní otázka ale je, jaký benefit může přinést imunoterapie u dalších typů CRCA, mimo CMS1, resp. mimo dMMR. Dosud dosažené výsledky studie CheckMate 142 jsou sice excelentní a pravděpodobně změní standardní postupy, ale vztahují se pouze na minoritní skupinu nemocných, byť s horší prognózou.
Cytoreduktivní chirurgie a hypertermická peroperativní chemoterapie v léčbě malignit peritoneálních povrchů
02/2018 Prof. MUDr. František Antoš, CSc., MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MUDr. Jiří Kopic, MUDr. Josef Marx, MUDr. Petr Bartoška
Cytoreduktivní chirurgie doplněná hypertermickou peroperační chemoterapií (HIPEC) je v našich zemích při léčení peritoneálních karcinomatóz relativně novou chirurgickou metodou terapie tohoto zatím neřešitelného metastatického postižení peritoneálních povrchů. Patnáctileté zkušenosti centra v České republice, které tuto metodu zavedlo již v roce 1999, s více než 300 operacemi, poukazují na výrazný benefit pro pacienty trpícími pseudomyxomem peritonea, maligním peritoneálním mezoteliomem, kolorektálním karcinomem, epiteliálním karcinomem vaječníku a primárním peritoneálním karcinomem. Na straně druhé se nezlepšily výsledky operací při diagnóze karcinomu žaludku. V naší celé sestavě je letalita 7,3 % a morbidita 6,6 %. Postupný vznik nových center zabývajících se touto problematikou je žádoucí.
CELÝ ČLÁNEK
Cytoreduktivní chirurgie doplněná hypertermickou peroperační chemoterapií (HIPEC) je v našich zemích při léčení peritoneálních karcinomatóz relativně novou chirurgickou metodou terapie tohoto zatím neřešitelného metastatického postižení peritoneálních povrchů. Patnáctileté zkušenosti centra v České republice, které tuto metodu zavedlo již v roce 1999, s více než 300 operacemi, poukazují na výrazný benefit pro pacienty trpícími pseudomyxomem peritonea, maligním peritoneálním mezoteliomem, kolorektálním karcinomem, epiteliálním karcinomem vaječníku a primárním peritoneálním karcinomem. Na straně druhé se nezlepšily výsledky operací při diagnóze karcinomu žaludku. V naší celé sestavě je letalita 7,3 % a morbidita 6,6 %. Postupný vznik nových center zabývajících se touto problematikou je žádoucí.
Neuroendokrinní nádory gastrointestinálního traktu
09/2016 Pavel Vítek
Neuroendokrinní nádory (NET) zažívacího traktu jsou vzácné malignity, které přísluší do širší skupiny neroendokrinních neoplazií (NEN). V posledních dvou desetiletích byl v oblasti NET dosažen výrazný pokrok v diagnostice i terapii. Incidence NET zdánlivě roste vlivem efektivnější diagnostiky, v níž se uplatňuje triáda metod – histopatologická typizace, biomarkery a zobrazovací vyšetření. Při rostoucím podílu časných diagnóz klesá podíl primárně symptomatických onemocnění na cca 4 %. Optimální léčba NET je převážně chirurgická. Radikální nebo cytoredukční chirurgický výkon je stále léčba první řady ve všech případech, kde není patrná jednoznačná chirurgická nebo interní inoperabilita. Pouze při reziduu nebo u inoperabilního onemocnění se uplatňuje konzervativní terapie v několika řadách. Dosahuje jednoznačný efekt ve formě ústupu symptomů onemocnění, prevence progrese, resp. stabilizace, méně často parciální regrese. Přežívání nemocných při konzervativní terapii daleko přesahuje 10 let i při perzistujícím makroskopickém reziduu. Léčba první linie zahrnuje somatostatinová analoga octreotid a lanreotid, která spolehlivě eliminují symptomy NET. Recentně byl prokázán i jejich antiproliferativní efekt. V dalších řadách léčby lze využít chemoterapii, cílenou biologickou léčbu a radioizotopovou terapii vázanou na somatostatinová analoga (PRRT). Dostupnost je nyní v ČR omezená. Při stávajícím spektru diagnostických i léčebných metod jsou NET mezioborová záležitost, vyžadující účast onkologie, gastroenterologie, chirurgie, radiologie a dalších oborů.
CELÝ ČLÁNEK
Neuroendokrinní nádory (NET) zažívacího traktu jsou vzácné malignity, které přísluší do širší skupiny neroendokrinních neoplazií (NEN). V posledních dvou desetiletích byl v oblasti NET dosažen výrazný pokrok v diagnostice i terapii. Incidence NET zdánlivě roste vlivem efektivnější diagnostiky, v níž se uplatňuje triáda metod – histopatologická typizace, biomarkery a zobrazovací vyšetření. Při rostoucím podílu časných diagnóz klesá podíl primárně symptomatických onemocnění na cca 4 %. Optimální léčba NET je převážně chirurgická. Radikální nebo cytoredukční chirurgický výkon je stále léčba první řady ve všech případech, kde není patrná jednoznačná chirurgická nebo interní inoperabilita. Pouze při reziduu nebo u inoperabilního onemocnění se uplatňuje konzervativní terapie v několika řadách. Dosahuje jednoznačný efekt ve formě ústupu symptomů onemocnění, prevence progrese, resp. stabilizace, méně často parciální regrese. Přežívání nemocných při konzervativní terapii daleko přesahuje 10 let i při perzistujícím makroskopickém reziduu. Léčba první linie zahrnuje somatostatinová analoga octreotid a lanreotid, která spolehlivě eliminují symptomy NET. Recentně byl prokázán i jejich antiproliferativní efekt. V dalších řadách léčby lze využít chemoterapii, cílenou biologickou léčbu a radioizotopovou terapii vázanou na somatostatinová analoga (PRRT). Dostupnost je nyní v ČR omezená. Při stávajícím spektru diagnostických i léčebných metod jsou NET mezioborová záležitost, vyžadující účast onkologie, gastroenterologie, chirurgie, radiologie a dalších oborů.